биполярные расстройства

Brian E. Леонард 1

Предполагается, что этот показатель составляет биполярное расстройство 0,6% в Соединенных Штатах и аналогичные цифры приводились для Европы и Австралии. Известно также, что риск приобретения расстройств увеличилось в первой степени родственники пострадавших лиц. Генетический анализ связей привели к выявлению ряда областей в геноме человека, которые могут содержать гены присвоении восприимчивость к беспорядку. Тем не менее, конкретные гены, которые сильно связаны с приобретением болезни до сих пор не было недвусмысленно определил [1]. Сложный характер генетики биполярное расстройство Таким образом, можно объяснить в результате взаимодействия нескольких генов с факторами окружающей среды [2]. Связь между генетической предрасположенностью к биполярным расстройством и конкретной неисправности нейромедиатор возникла из анализа пациентов проведение связанных РНК-транскрипты в лобной коре [3]. РНК-транскрипты которые кодируют транспортера серотонина и компонентов НК-Кб комплексом факторов транскрипции было показано, должно быть увеличено в биполярном болезней, а также у некоторых пациентов с шизофренией. Такие результаты могут иметь отношение к нашему пониманию механизмов, посредством которых настроения стабилизирующую Фармакологическое действие.

Несмотря на многочисленные преимущества недавно представила стабилизаторов настроения, такие как вальпроат и карбамазепин, в связи с сокращением их побочные эффекты, литий-прежнему остается наиболее широко используемых наркотиков в эту категорию, поскольку доказали свою эффективность [4]. Таким образом, после более чем 30 лет эксплуатации в Северной Америке, и еще больше в Европе, оно продолжает оставаться основой для лечения биполярных расстройств, как для лечения острых маниакальных фаз и для профилактического лечения этого расстройства [4] . В дополнение к способности уменьшать интенсивность и частота эпизодов болезни, лития была также показана для уменьшения чрезмерной смертности, которое обычно встречается у больных с биполярным расстройством [5]. Это может иметь отношение к наблюдаемым эффектом лития и некоторых других стабилизаторов настроения по аспектам иммунная система, которая грубо нарушается биполярного расстройства [6].

Несмотря на важность лития в лечении биполярного расстройства, клеточные и молекулярные основы для ее терапевтический эффект остается неопределенной. Там было бесчисленное исследования о влиянии лития на животных и в пробирке систем, но актуальность этих исследований в фармакологической активности препарата в человеке остается загадкой. Как и большинство препаратов, используемых в психиатрической практике, лития обычно требует нескольких недель лечения до достижения оптимальной терапевтической эффективности. Это исключает какой-либо простой механистической интерпретации, основанной на острый эффект биохимического. Действительно, можно утверждать, что вероятное объяснение механизма действия всех стабилизаторов настроения связаны с их последствиями многочисленных биохимических путях, участвующие в регуляции настроения, а не по одному или нескольким конкретным процессам нейромедиаторов. По этой причине в последние годы большой исследования были направлены на втором системах Messenger и экспрессии генов, которые происходят дистальной к изменениям в постсинаптической функцию рецепторов [7].

Механизмов, посредством которых различные нейротрансмиттеры можно модулировать по настроению стабилизаторов вызвать вторичные изменения в системах сигнализации, можно резюмировать следующим образом. После активации нейронных рецепторов мембран связаны соответствующими нейромедиатор, intramembrane белка G, которая связывает рецептор систем второго Messenger, активируется и стимулирует фосфолипазы С, расположенных в нейрон. Это стимулирует каскад изменений, связанных с синтезом инозитол trisphosphate (IP3) и diacylglycerol (ДАГ). IP3 затем стимулирует мобилизацию ионов кальция, который вместе с ДАГ активирует протеинкиназы С (ПКС). В нейронов происходит постоянный круговорот инозитол фосфатами и Даг. Концентрация мио-инозитол в нейрон имеет решающее значение для эффективности второй сигнальной системе, поскольку она выступает в качестве прекурсора фосфоинозитидов. В терапевтических концентрациях соответствующие лития была показана с целью вмешательства в инозитольного цикла путем ингибирования инозитол monophosphatase и инозитол полифосфата L-фосфатазы, ключевых ферментов, участвующих в переработке инозитол и инозитол polyphos-phates [8-10]. Однако, несмотря на привлекательную природу этой гипотезы, то нет уверенности в том лития лечения приводит к сокращению в области синтеза полупродуктов в фосфоинозитидного цикла, который является субстратом для агонист-индуцированной фосфатидилэтаноламин оборот inositide [11]. Кроме того, нет никаких доказательств, несмотря на клиническое наблюдение, что литий уменьшает концентрацию мио-инозитол в головном мозге пациентов с биполярным расстройством, что эта мера связана с терапевтический ответ на лечение [11].

Путь ПКС также была предметом недавних расследований, так как известно, играют важнейшую роль в регулировании пред-и пост-синаптических neurotrans миссия [12]. Количественный авторадиографии продемонстрировал, что администрация хронических лития приводит к значительному снижению мембранного связанных РКС в гиппокампе, а также в myrisolated аланин богатых подложки C-киназы (Маркс) белка, оба из которых были замешаны в регулировании долгосрочных Нейропластичность [13] . Точная клиническая значимость этих изменений является неопределенным, но известно, что РКС изоферментов участвует в регуляции нейронной возбудимости и нейромедиатор освобождении. Как Valpro-ели, приводит к аналогичным последствиям для лития [14], можно предположить, что настроение стабилизирующую наркотики в конечном счете производят аналогичные субклеточном изменения, которые могут иметь отношение к их терапевтического действия. Тем не менее, точные места действия этих препаратов на пути ПКС могут различаться, что может быть отражено в клинических наблюдений, что некоторые пациенты показывают льготных ответ на один стабилизатор настроения над другой. Если да, то это может оказаться возможным разработать новое поколение стабилизаторов настроения основаны на их способности избирательно подавляют PKC изоферментов. В этой связи интересно отметить, что анти-эстрогена тамоксифен действует как мощный ингибитор РКС и что предварительные исследования показывают, что оно антиманиакальных свойствами [15].

Причина отставания период в терапевтический эффект и медленный разворот терапевтический ответ, когда стабилизатор настроения резко остановил был предметом многочисленных спекуляций. Несмотря на различный характер нормотимики сейчас доступна, нет никаких доказательств того, что любой из них действует быстрее, чем литий. Однако, по крайней мере консенсус, как представляется, новая, что длительное применение таких препаратов является необходимым для содействия изменениям в экспрессии генов. В связи с этим, последствия лития и вальпроата на ДНК-связывающей активности некоторые важные факторы транскрипции (в частности, белка-активатора 1 транскрипционных факторов семейства (AP-1)), были изучены. AP-1 транскрипционных факторов, как известно, активации транскрипции генов в ответ на PKC активаторы, факторов роста и цитокинов, а гены, как известно, регулируется Законом о AP-1 семейству факторов транскрипции в мозг включать регулирующий neuropep-приливами, нейротрофинов , медиатор рецепторов и ферментов, участвующих в синтезе нейромедиаторов [16]. Экспериментальные исследования показали, что как литий и вальпроат, при соответствующей терапевтической концентрации, повысить активность AP-1 транскрипционных факторов в головном мозге крыс EX VIVO [17]. Кроме того, в VIVO исследования показали, что хроническое ведении лития увеличивает синтез tyroxine гидроксилазы, лимитирующей стадией в синтезе катехоламинов, в лобной коры, гиппокампа и полоски-Тум [18]. Таким образом, можно предположить, что после их хронической администрации, стабилизаторов настроения, увеличение экспрессии ядерных регулирующие факторы транскрипции, изменение пластичности критически нейронных цепей, изменения, которые лежат в основе клинического ответа на лечение. По самой своей природе, такие изменения могут происходить только при длительном лечении.
Регулирование трансдукции сигнала и экспрессии генов в критических областях мозга может оказать глубокое воздействие на биохимические события вызвали целый ряд различными передатчиками. В будущем, вполне возможно, что наркотики могут быть разработаны, ориентированные на конкретные сигнализации (например, РКС изоферментов) и прямо или косвенно способствовать увеличению экспрессии нейротрофических факторы.

В заключение обзора Боудена полезным резюме нынешней ситуации в отношении терапевтической стратегии для лечения биполярных заболеваний. Однако, оценка возможных механизмов, с помощью обычных терапевтических агентов, как полагают, закон теперь открывает возможности для разработки новых лекарств, которые нацелены непосредственно на вторичной и третичной систем сигнализации. По их нейропротекторного и нейротрофическими действия, такие препараты могут помочь в реконструкции нейронных структур головного мозга и таким образом повысить эффективность лечения.